免疫チェックポイント阻害剤は、すべてのがん患者さんに同じように効くわけではありません。治療の恩恵を受けやすい方には、腫瘍の遺伝子や免疫環境にいくつかの共通した傾向があることがわかっています。
この記事では、PD-L1発現率や腫瘍遺伝子変異量（TMB）、マイクロサテライト不安定性（MSI）など、効果を左右するとされる代表的な指標をわかりやすく解説します。
免疫チェックポイント阻害剤とは｜がん治療を変えた画期的な免疫療法
免疫チェックポイント阻害剤は、体に本来そなわっている免疫の力を取り戻すことで、がん細胞を攻撃する薬です。従来の抗がん剤とは異なるしくみを持ち、多くのがん種で治療成績を向上させてきました。
免疫の「ブレーキ」を外してがんを攻撃する仕組み
私たちの体には、異物を見つけて排除する免疫システムが備わっています。ところが、がん細胞は免疫細胞の表面にある「ブレーキ役」の分子（PD-1やCTLA-4）を利用して、攻撃を回避する術を身につけています。
免疫チェックポイント阻害剤は、このブレーキを解除する抗体医薬品です。ブレーキが外れた免疫細胞は、再びがん細胞を認識して攻撃できるようになります。
つまり、薬が直接がんを壊すのではなく、免疫の働きを正常に戻すことで治療効果を発揮する点が大きな特徴です。
ニボルマブやペムブロリズマブなど代表的な薬剤の種類
現在、日本で承認されている免疫チェックポイント阻害剤にはいくつかの種類があります。
ニボルマブ（商品名：オプジーボ）やペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）はPD-1を標的とする薬剤で、肺がん・胃がん・悪性黒色腫など幅広いがん種に使用されています。
PD-L1を標的とするアテゾリズマブ（商品名：テセントリク）や、CTLA-4を標的とするイピリムマブ（商品名：ヤーボイ）なども臨床で用いられています。
がんの種類や病状によって使い分けが行われるため、どの薬が自分に合うかは主治医とよく相談しましょう。
代表的な免疫チェックポイント阻害剤
| 薬剤名 | 標的分子 | 主な対象がん種 |
|---|---|---|
| ニボルマブ | PD-1 | 肺がん、胃がん、腎細胞がんなど |
| ペムブロリズマブ | PD-1 | 肺がん、悪性黒色腫、頭頸部がんなど |
| アテゾリズマブ | PD-L1 | 肺がん、乳がん、肝細胞がんなど |
| イピリムマブ | CTLA-4 | 悪性黒色腫、腎細胞がんなど |
従来の抗がん剤や分子標的薬との違い
従来の抗がん剤は、がん細胞を直接攻撃しますが、正常な細胞にもダメージを与えやすく、脱毛や吐き気などの副作用が生じることがあります。
分子標的薬はがん細胞に特有の分子をピンポイントで狙いますが、その分子が存在しないがんには効果を示しません。
免疫チェックポイント阻害剤は、免疫の力を通じて間接的にがんを攻撃するため、副作用の種類が異なります。
また、一部の患者さんでは治療を終了した後も長期にわたって効果が持続する「持続的奏効」が得られることがあり、この点は従来型の治療にはない大きな利点といえるでしょう。
免疫チェックポイント阻害剤が効きやすい人に共通する腫瘍側の条件
免疫チェックポイント阻害剤の効果は、患者さんの腫瘍が持つ生物学的な特徴に大きく左右されます。現在の研究で明らかになっている代表的なバイオマーカー（効果予測指標）を整理します。
PD-L1の発現率が高い腫瘍は免疫治療に反応しやすい
PD-L1とは、がん細胞の表面に発現するタンパク質で、免疫細胞のPD-1と結合することで免疫のブレーキをかける働きを持ちます。
腫瘍組織を検査してPD-L1の発現率が高い場合、免疫チェックポイント阻害剤が効きやすい傾向があると報告されています。
肺がんの治療ではPD-L1の発現率50%以上が薬剤選択の一つの目安とされるケースもあります。
ただし、PD-L1が低くても効果を示す方がいる一方、高くても効果が得られない方もいるため、PD-L1だけで治療効果を完全に予測することは難しい面もあります。
腫瘍遺伝子変異量（TMB）が高いと効果が期待しやすい
腫瘍遺伝子変異量（TMB）は、がん細胞のDNAに蓄積された遺伝子変異の数を示す指標です。変異の数が多い腫瘍は「ネオアンチゲン」と呼ばれる新しい目印を多く持つため、免疫細胞がそれを手がかりにがんを見つけやすくなります。
TMBが高いがんは免疫チェックポイント阻害剤への反応率が高い傾向にあり、米国FDAはTMB-Highをがん種横断的な治療適応の指標として承認しました。
喫煙歴のある肺がんや悪性黒色腫は比較的TMBが高い傾向にあるとされています。
MSI-High（マイクロサテライト不安定性が高い）がんは著効しやすい
MSI-High（マイクロサテライト不安定性が高い状態）は、DNA修復機能の異常により遺伝子変異が大量に蓄積された腫瘍に見られる特徴です。
MSI-Highの腫瘍は免疫チェックポイント阻害剤に対して非常に高い奏効率を示すことが、多くの臨床試験で確認されています。
2017年には、がんの原発部位に関係なくMSI-Highであれば免疫チェックポイント阻害剤の使用が承認されるという、画期的な「がん種横断的承認」が実現しました。大腸がんや子宮内膜がんでMSI-Highの頻度が比較的高いことが知られています。
効果予測に使われる主な3つのバイオマーカー
| バイオマーカー | 検査方法 | 判定基準の目安 |
|---|---|---|
| PD-L1発現率 | 免疫組織化学染色 | TPS 50%以上で高発現 |
| TMB | 次世代シーケンサー | 10 mut/Mb以上で高値 |
| MSI | PCR法やNGS | MSI-Highで陽性 |
PD-L1検査の結果をどう読み解けばよいか
PD-L1検査は免疫チェックポイント阻害剤の効果を予測する代表的な指標ですが、結果の解釈にはいくつかの注意点があります。数値が高ければ必ず効くとも、低ければ効かないとも言い切れません。
TPS・CPS・ICスコアなど複数の評価基準がある
PD-L1の発現率は、がん細胞だけを評価するTPS（腫瘍割合スコア）、がん細胞と免疫細胞の両方を評価するCPS（複合陽性スコア）、免疫細胞のみを評価するICスコアなど、複数の方法で測定されます。
どの評価法を使うかは、がんの種類や使用する薬剤によって異なります。同じ患者さんの腫瘍でも評価法が変わればスコアが変わるため、検査結果を見るときは「どの基準で測定されたか」まで確認することが大切です。
PD-L1が低くても免疫チェックポイント阻害剤が効く場合がある
PD-L1の発現が低い、あるいは陰性と判定された場合でも、免疫チェックポイント阻害剤が奏効する例は報告されています。
腫瘍内に免疫細胞が多く集まっている状態（免疫浸潤が活発な状態）であれば、PD-L1が低くても治療効果を得られる可能性があるからです。
また、がん細胞内部のPD-L1が検査で捉えきれないケースや、検体採取のタイミングによって発現量が変動するケースも指摘されています。そのため、主治医はPD-L1だけでなく複数の要素を総合的に評価して治療方針を判断します。
- PD-L1の発現率はがんの種類や病期で変動する
- 検査に用いる抗体試薬の種類でスコアが異なる場合がある
- 他のバイオマーカー（TMB・MSIなど）との組み合わせ評価が有効
主治医と一緒にPD-L1検査の結果を正しく評価しよう
PD-L1の検査結果は、あくまで治療方針を決めるための材料の一つです。数値に一喜一憂するよりも、主治医と一緒にがんの種類、全身状態、他のバイオマーカーの結果などを総合的に検討する姿勢が大切でしょう。
近年の研究では、PD-L1とTMBは互いに独立した予測因子であることも明らかになっています。両方の指標を組み合わせることで、より精度の高い治療効果の予測につながると考えられています。
腫瘍遺伝子変異量（TMB）が免疫チェックポイント阻害剤の効果に与える影響
TMBが高いがんは、免疫細胞がターゲットとする「目印」を多く持つため、免疫チェックポイント阻害剤の恩恵を受けやすいことが複数の臨床研究で示されています。
TMBが高い腫瘍は免疫に認識されやすい
腫瘍の遺伝子変異が多いと、がん細胞の表面に正常細胞にはない異常タンパク質（ネオアンチゲン）が数多く表れます。免疫細胞であるT細胞は、このネオアンチゲンを「敵」として認識し、攻撃を仕掛けます。
免疫チェックポイント阻害剤でブレーキが外されたT細胞は、ネオアンチゲンが豊富な腫瘍に対してとくに強力な攻撃を行いやすくなります。悪性黒色腫や喫煙関連の肺がんなど、環境因子によるDNA損傷が蓄積したがんはTMBが高くなりやすいのです。
TMB検査は遺伝子パネル検査で調べられる
TMBは次世代シーケンサー（NGS）を用いた遺伝子パネル検査で測定します。
一般的に、1メガベースあたり10個以上の変異がある場合にTMB-Highと分類されますが、測定するパネルや手法によって数値が異なる場合もあるため注意が必要です。
日本では、がんゲノム医療の中核拠点病院を中心に遺伝子パネル検査を受けることが可能です。検査を希望される場合は、まず主治医にご相談いただくのがよいでしょう。
TMBだけでは治療効果を完全に予測できない
TMBが高いからといって必ず治療効果があるとは限りません。がん細胞が免疫から逃れる別の手段（抗原提示能の低下など）を獲得している場合には、TMBが高くても効果が限定的になるケースがあります。
反対に、TMBが低いがんでも、腫瘍微小環境に活発な免疫浸潤がある場合には一定の治療効果が得られることがあります。TMBはあくまで複数のバイオマーカーのうちの一つであり、総合的な判断が求められます。
| TMBの高低 | 特徴 | 治療効果の傾向 |
|---|---|---|
| TMB-High | ネオアンチゲンが豊富 | 奏効率が高い傾向 |
| TMB-Low | ネオアンチゲンが少ない | 単剤では効果が限定的な場合あり |
| TMB中間 | がん種や個人差が大きい | 他の因子との組み合わせで評価 |
MSI-High・dMMRのがんが免疫チェックポイント阻害剤に著効する理由
MSI-Highまたはミスマッチ修復欠損（dMMR）のがんは、免疫チェックポイント阻害剤に対して特に高い治療効果を示すことが国内外の臨床試験で繰り返し証明されています。
ミスマッチ修復機能の異常がもたらす大量の遺伝子変異
細胞が分裂する際、DNAのコピーエラーを修正する「ミスマッチ修復機能」が正常に働かないと、遺伝子変異が次々と蓄積していきます。その結果、腫瘍にはネオアンチゲンが大量に生まれ、免疫細胞が腫瘍を攻撃しやすい環境が形成されます。
このようなdMMRの状態に起因して生じるのがMSI-Highです。MSI-Highの腫瘍は免疫チェックポイント阻害剤に対する奏効率が高く、がん種を問わず治療の対象となりえます。
がん種横断的に免疫チェックポイント阻害剤が承認された背景
従来のがん治療薬は、肺がん用、大腸がん用というようにがんの種類ごとに承認されてきました。
ところがMSI-High/dMMRのがんに対しては、原発臓器にかかわらず免疫チェックポイント阻害剤が有効であることが判明し、世界初の「がん種横断的承認」が実現したのです。
これはがん治療の歴史的な転換点でした。がんの発生場所ではなく、腫瘍の分子的な特徴に基づいて治療薬を選ぶ「ゲノム医療」の考え方が広がるきっかけとなっています。
| がん種 | MSI-Highの頻度 | 代表的な適応薬剤 |
|---|---|---|
| 大腸がん | 約10〜15% | ペムブロリズマブ、ニボルマブ |
| 子宮内膜がん | 約20〜30% | ペムブロリズマブ |
| 胃がん | 約8〜20% | ニボルマブ |
MSI検査はどこで受けられるか
MSI検査は、手術や生検で採取した腫瘍組織を用いて行います。PCR法や免疫組織化学染色法によるMMRタンパク質の発現評価が一般的です。
近年では次世代シーケンサーを用いた遺伝子パネル検査の中で同時にMSIの状態を評価できるケースも増えてきました。
がんゲノム医療を提供している病院であれば、MSI検査を受けることが可能です。検査の可否や費用面については、主治医やがん相談支援センターに尋ねてみてください。
免疫チェックポイント阻害剤の副作用「免疫関連有害事象」への備え
免疫チェックポイント阻害剤は従来の抗がん剤とは異なる副作用を引き起こすことがあります。
免疫が過剰に活性化されて自分自身の臓器を攻撃してしまう「免疫関連有害事象（irAE）」に対し、早期発見と適切な対応を心がけましょう。
免疫関連有害事象（irAE）はどの臓器にも起こりうる
免疫関連有害事象は、皮膚、消化管、肺、肝臓、甲状腺、腎臓など、全身のあらゆる臓器に出現する可能性があります。皮膚の発疹や下痢は比較的よく見られる症状で、間質性肺炎や甲状腺機能異常なども注意すべき副作用です。
多くの免疫関連有害事象は軽度であり、早い段階で発見して治療介入すれば十分に管理できるとされています。
一方で、まれに重篤化するケースもあるため、体調の変化を感じたらすみやかに主治医へ連絡することが大切です。
治療中に注意すべき症状の見分け方
治療期間中に「いつもと違う体の変化」を感じたら、まずは自己判断せずに医療チームに相談してください。具体的には、持続する下痢、息切れや空咳、皮膚の発疹やかゆみ、強い倦怠感、急な体重変動などが挙げられます。
免疫関連有害事象は治療開始後すぐに出る場合もあれば、数カ月後に出現する場合もあります。治療を終えた後も症状が遅れて現れる可能性があるため、経過観察の期間中も油断は禁物でしょう。
副作用が出たときの対処と治療継続の判断基準
免疫関連有害事象が発生した場合、症状のグレード（重症度）に応じて免疫チェックポイント阻害剤の投与を一時的に中断するか、完全に中止するかを主治医が判断します。
軽度であれば経過観察で改善することもあり、中等度以上であればステロイドなどの免疫抑制薬が使用されます。
副作用への対処は、がんの治療効果と安全性のバランスをみながら慎重に行われます。副作用の管理も含めた包括的なサポートが受けられるよう、担当チームと十分に連携を取りながら治療を進めていきましょう。
免疫関連有害事象の主な症状一覧
- 皮膚症状：発疹、かゆみ、白斑
- 消化器症状：下痢、腹痛、血便
- 呼吸器症状：息切れ、空咳、呼吸困難
- 内分泌症状：倦怠感、体重変動、動悸
免疫チェックポイント阻害剤の治療を受ける前に主治医へ確認したい大切なこと
免疫チェックポイント阻害剤の治療を始める前に、いくつかの点を主治医と一緒に確認しておくと、治療への不安を減らし、より納得した形で治療に臨めます。
自分のがんにバイオマーカー検査が実施されているか
| 確認項目 | 確認すべき内容 |
|---|---|
| PD-L1検査 | 検査済みか、スコアはどの基準で測定されたか |
| TMB検査 | 遺伝子パネル検査でTMBが評価されているか |
| MSI検査 | MSI-High/dMMRの有無が確認されているか |
持病や服用中の薬の影響を事前に伝えておくべき理由
自己免疫疾患（関節リウマチ、甲状腺疾患、炎症性腸疾患など）をお持ちの方は、免疫チェックポイント阻害剤の使用にあたって慎重な評価が必要です。免疫の過剰な活性化により、持病が悪化する恐れがあるためです。
また、臓器移植後に免疫抑制剤を服用している方では、免疫チェックポイント阻害剤の投与が拒絶反応を引き起こすリスクがあります。現在服用中のすべての薬やサプリメントの情報を主治医へ正確に伝えてください。
治療効果を高めるために日常生活で気をつけたいこと
免疫チェックポイント阻害剤の治療中は、規則正しい生活リズムと十分な栄養摂取が免疫機能の維持につながるとされています。
過度な飲酒や喫煙は免疫に悪影響を及ぼす可能性があるため、できる範囲で控えることが望ましいでしょう。
精神的なストレスも免疫機能に影響を与える可能性があります。不安や悩みを一人で抱え込まず、がん相談支援センターや患者会、家族や友人にも頼りながら、安心して治療に取り組める環境を整えることが大切です。
セカンドオピニオンを活用して納得のいく治療選択を
治療法の選択に迷ったとき、セカンドオピニオンを利用することは患者さんの権利として広く認められています。別の専門医の意見を聞くと、自分の病状や治療方針について新たな気づきが得られる場合もあるでしょう。
免疫チェックポイント阻害剤はすべてのがんに効くわけではなく、効きやすいかどうかを見きわめるための検査や判断が必要です。
納得のいく形で治療を受けられるよう、遠慮なくセカンドオピニオンを活用してください。
よくある質問
- 免疫チェックポイント阻害剤はどのようながん種に使われていますか？
-
免疫チェックポイント阻害剤は、肺がん、悪性黒色腫（メラノーマ）、胃がん、腎細胞がん、頭頸部がん、尿路上皮がん、肝細胞がんなど、多くのがん種で使用されています。
承認されているがんの種類は薬剤ごとに異なりますので、ご自身のがんに適応があるかどうかは主治医にご確認ください。
また、MSI-Highのがんに対しては、原発部位にかかわらず使用が承認されているケースもあり、対象となるがん種は今後さらに広がる見込みです。
- 免疫チェックポイント阻害剤の治療効果が出るまでにどのくらいの期間がかかりますか？
-
免疫チェックポイント阻害剤は、投与を開始してから効果が現れるまでに数週間から数カ月かかることがあります。従来の抗がん剤に比べて効果が出るまでの時間が長い傾向にあるため、焦らずに治療を継続する姿勢が大切です。
場合によっては、画像検査で一時的に腫瘍が大きくなったように見える「偽増悪（シュードプログレッション）」が起こることもあります。
この現象は免疫細胞が腫瘍に集まって炎症が起きている状態を反映しており、実際には治療が効いている場合もあるため、自己判断で治療を中断しないようにしましょう。
- 免疫チェックポイント阻害剤と他の抗がん剤を併用することはできますか？
-
免疫チェックポイント阻害剤は、がんの種類や病状に応じて化学療法や他の免疫チェックポイント阻害剤と併用されることがあります。たとえば、肺がんではペムブロリズマブと化学療法の併用レジメンが広く用いられています。
併用療法は単剤よりも治療効果が高まる場合がある一方で、副作用が強くなるリスクも伴います。併用するかどうかは、がんの進行度や全身状態、バイオマーカーの結果などを踏まえて主治医が総合的に判断します。
- 免疫チェックポイント阻害剤の治療費用はどの程度かかりますか？
-
免疫チェックポイント阻害剤は高額な薬剤ですが、日本では高額療養費制度を利用することで自己負担額の上限が設定されます。
上限額は年齢や所得区分によって異なりますので、加入している健康保険組合や市区町村の窓口で事前に確認しておくと安心です。
治療費に関する不安がある方は、病院のソーシャルワーカーやがん相談支援センターに相談すると、利用できる支援制度について詳しい情報を得ることができます。
- 免疫チェックポイント阻害剤はすべてのがん患者に効果がありますか？
-
残念ながら、免疫チェックポイント阻害剤はすべてのがん患者さんに効果があるわけではありません。一般的に、治療に反応する割合はがん種によって異なりますが、単剤使用の場合は20〜40%程度とされるケースが多いです。
効きやすさにはPD-L1の発現率やTMB、MSIの状態など、腫瘍側の要因が深く関わっています。自分のがんにどの程度効果が期待できるかは、各種バイオマーカー検査の結果と合わせて主治医にご確認ください。
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