21-水酸化酵素欠損症

21-水酸化酵素欠損症とは、ステロイドホルモンの合成に重要な「21-水酸化酵素」の働きが遺伝的に低下または失われることによって、体内のホルモンバランスが崩れやすくなる疾患です。

先天性副腎皮質過形成の原因として最も多い病型で、正しい時期に診断して管理を始めなければ、電解質異常や低血糖などのリスクにつながる可能性が高まります。

副腎ホルモンは塩分バランスや血糖コントロール、第二次性徴にも関わるため、症状の程度は多岐にわたり、個人差も大きいです。

21-水酸化酵素欠損症の病型

21-水酸化酵素欠損症にはさまざまなタイプがあり、症状の強さや発現の仕方に違いがあります。

代表的なものに「古典的（クラシカル）型」と「非古典的（ノンクラシカル）型」が挙げられ、さらに古典的型は「塩喪失型（ソルトウェイステイング）」と「単純（シンプル）型」に分けられます。

古典的（クラシカル）型と非古典的（ノンクラシカル）型

古典的型は、重症度が高く乳幼児期からはっきりした症状が現れやすい特徴がある一方で、非古典的型は成人期に初めて症状が認められる場合もあり、軽度の症状にとどまることが少なくありません。

古典的型が多くの国で新生児マススクリーニングの対象となっているのは、発見の遅れが生命にかかわる可能性があるためです。非古典的型は症状が軽度のため診断に至らないまま過ごす人もいます。

塩喪失型と単純型

古典的型のなかでも塩喪失型は、電解質異常と脱水を引き起こすリスクが高く、新生児期に生命を脅かす可能性がある最重症型です。

単純型は塩喪失を起こさないものの、過剰なアンドロゲン産生による体毛の増加や思春期前の早期骨成熟などを起こしやすい点が特徴で、どちらの型でも副腎皮質ステロイドの補充が治療の柱になります。

男児と女児で異なる発現パターン

21-水酸化酵素欠損症は男女ともに発症しますが、女児の場合は胎児期からアンドロゲンの過剰分泌が影響して外性器の一部が男性化しやすく、生後早期に気づかれるケースが多くみられます。

男児の場合は見た目には明確な異常が出にくいため、発見が遅れて重篤化しやすい傾向があり、早期診断と継続的なケアが重要です。

病型による検査・治療の違い

病型によって要求されるステロイドの投与量やフォローアップの頻度が異なります。

塩喪失型や単純型では乳幼児期にホルモン補充を開始することで発育と健康を安定させることが大切ですが、非古典的型では症状が軽く見過ごされやすいので注意が必要です。ホルモン量の調整や治療方針は主治医の判断により個別化されます。

発症パターンが多様であるほど見落としが生じやすいため、疑いがあるなら専門的な検査を受けて病型を明確にすることが大切です。

症状

21-水酸化酵素欠損症の症状は、副腎で生成されるステロイドホルモンの低下とアンドロゲンの過剰産生によって複合的に生じます。

新生児期の兆候

塩喪失型の新生児期では、母親の体内にいるときからアンドロゲンが多く生成されるため、女児の場合は外陰部の一部に男性化が起こりやすいです。

男児の場合は外見上の変化に気づきにくいため、出生後しばらくして脱水や嘔吐などの症状が現れ、発見が遅れるリスクがあります。

幼児から学童期にかけての症状

学童期の単純型や非古典的型では、体の成長や第二次性徴に関連する症状が顕著に出ることがあります。

過剰なアンドロゲンにより早発の思春期が誘発され、骨端線が早く閉じるために低身長になる可能性があるほか、多毛やにきびなどの皮膚症状に悩む子どももいます。

成人期の症状

非古典的型では、成人期になってから軽度の症状が現れるケースがあり、女性では月経不順や不妊、多毛や薄毛などの悩みが生じ、男性では軽い筋肉増強や脂質代謝の不調などがみられます。

これらの症状は軽度で他の疾患と間違えられることもあるため、長期間原因がわからないまま放置されるケースが多いです。

症状の見分けと早期診断の重要性

見た目の変化だけにとらわれず、成長や体調の異変に注目することが大切で、新生児期の女児の外性器異常はわかりやすい兆候ですが、男児の場合は脱水症状が初期徴候になりがちです。

幼児期以降に症状があらわれる場合もあるため、保護者や本人が少しでも異常を感じたら専門医に相談してください。

主にコルチゾールやアルドステロンが十分に合成できないことが本質的な問題ですが、代謝経路の偏りからアンドロゲン産生が増えることも見逃せない要素です。

21-水酸化酵素欠損症の原因

この疾患は常染色体劣性遺伝形式をとり、21-水酸化酵素をコードする遺伝子に変異が生じていることが根本的な原因です。両親のどちらも変異した遺伝子を保有している場合に、子どもへ伝わる可能性があります。

遺伝子変異のメカニズム

21-水酸化酵素を産生する遺伝子（CYP21A2）に異常があると、コルチゾールやアルドステロンの合成経路が滞り、合成が進まないかわりにステロイド前駆物質がアンドロゲン合成の経路へ流れやすいです。

結果として体内のアンドロゲン量が過剰になり、男性化などの症状を起こし、重症度は遺伝子変異の種類によって異なります。

常染色体劣性遺伝のしくみ

常染色体劣性遺伝の場合、病気の原因となる変異遺伝子を両親それぞれから1つずつ受け継いだ子どもが発症する可能性をもっています。

両親がいずれも保因者の場合、子どもが発症する確率は25％、保因者になる確率は50％、正常遺伝子のみを受け継ぐ確率は25％です。両親のどちらかだけが保因者であれば、子どもが発症する確率は著しく下がります。

地域差や民族差

21-水酸化酵素欠損症は特定の地域や民族において発症率が高いことがわかっていて、遺伝的に近いコミュニティでは保因者が増えやすく、発症リスクも高まる傾向があります。

とはいえ世界中で症例は報告されているため、地域差があってもまったく珍しい疾患ではありません。

健康への影響と遺伝子検査

遺伝子検査で変異を特定することで診断を確定させる手段がありますが、全ての場合に遺伝子検査を行うわけではなく、ホルモン値の測定と臨床的な症状の組み合わせにより診断がつくケースが多いです。

家系内に複数の罹患者がいる場合や、保因者であることが疑われるケースでは、予防的あるいは確定的に遺伝子検査を検討することもあります。

発症には遺伝子変異だけでなく、ホルモン産生に関わる他の因子も影響する可能性があり、同じ変異を持っていても症状が軽かったり重かったりする個人差が認められます。

21-水酸化酵素欠損症の検査・チェック方法

この疾患を疑った場合、血液検査やホルモンの動態検査を行い、ステロイドホルモンや前駆体の濃度変化を確認することが欠かせません。

新生児マススクリーニングに含まれている地域もあり、特に塩喪失型を早期に発見するためには、出生直後の検査体制が大切です。

血液検査で測定するホルモン

21-水酸化酵素欠損症の診断にあたって重要な指標となるのが、17-ヒドロキシプロゲステロン（17-OHP）というステロイド前駆体の値です。

普段よりも高濃度であれば疑いが強まり、確定診断にはACTH（副腎皮質刺激ホルモン）負荷試験などで動態を評価することが役立ち、また、電解質の測定によってナトリウムやカリウムが大きく乱れているかどうかも確認されます。

新生児マススクリーニング

日本をはじめ多くの国や地域で、新生児マススクリーニングに21-水酸化酵素欠損症を含めているところがあります。

この検査では血液中の17-OHPの値を測定することで早期発見を目指し、ホルモン補充などを開始することで重篤な合併症を回避する狙いがあります。

ただし新生児期は副腎機能がまだ安定していない場合もあり、偽陽性や偽陰性が生じる可能性を考慮した上で、必要に応じて追跡検査を行うことが大切です。

ACTH負荷試験

ACTH負荷試験は、外部から人工的にACTHを投与し、副腎がどのようにホルモンを分泌するかを観察する検査です。

21-水酸化酵素欠損症があるとコルチゾールは十分に増えず、かわりに17-OHPなどアンドロゲン前駆体が上昇しやすくなる傾向がみられ、ホルモンの動態を把握することで病型の診断精度が高まります。

遺伝子検査の役割

ホルモン検査だけでは確定が難しい場合や、家族に同じ疾患をもつ人がいる場合に、遺伝子検査が行われることもあり、遺伝子レベルで原因を突き止めれば、今後の家族計画やリスク評価に役立ちます。

しかし臨床現場では、ホルモン検査の結果と症状の組み合わせで診断できるケースも多く、必ずしも遺伝子検査が必要ではありません。

検査を組み合わせることで正確な診断を導き、早期の治療介入を行うことが望ましく、特に新生児期の発見は重篤な合併症を防ぐために重要です。

21-水酸化酵素欠損症の治療方法と治療薬について

21-水酸化酵素欠損症の治療では、不足している副腎皮質ステロイドホルモンを外部から補充し、過剰なアンドロゲンを抑制することが基本的なアプローチです。

乳幼児期に確定診断がついた場合は早期に補充を始めることが大切で、生命維持だけでなく正常な発育やホルモンバランスの安定にもつながります。

コルチゾール製剤の役割

体内の糖質コルチコイド（コルチゾール）が不足しているので、コルチゾール製剤を補うことでストレスへの耐性を高め、低血糖予防に貢献します。

また、体外からコルチゾールを投与すると、アンドロゲン合成を刺激するACTHの分泌が抑制されるため、過剰アンドロゲンを抑える効果も期待できま、定期的に服用し、状態に応じて投与量を調整します。

鉱質コルチコイド製剤

塩喪失型の場合はアルドステロンが十分に作られず、ナトリウム喪失や高カリウム血症が起きやすくなるため、鉱質コルチコイド製剤を補充してナトリウムの保持とカリウムの排出を助けることが必要です。

症状が落ち着いてきた段階でも、電解質バランスの変化は起こりうるため、定期的な血液検査でナトリウムやカリウムの値を確認しながら投与量を加減します。

外科的処置の検討

女児で外性器の男性化が進んでいる場合、出生直後や幼児期に外科的修正手術を選択することがありますが、手術のタイミングや方法については、将来的な性機能や心理的な要素を含めて慎重に検討されるべき内容です。

以前は早期に手術が行われることが多かったものの、近年では本人の意思や将来的な生活の質を考慮して時期を検討する方針が広がっています。

長期的なフォローアップ

成長期には骨の成熟度合いや二次性徴の進み具合、体格などに注意し、思春期以降も女性の場合は生理や妊娠に関わる問題、男性の場合は過剰なアンドロゲンの影響などをモニタリングします。

治療を続けている間も、ライフステージごとに検査項目や薬の用量を見直すなど、継続的なフォローアップが重要です。

病状に合わせた複数の治療選択肢を組み合わせることで、健康と生活の質の向上をめざすことが治療の大きな目標になります。

治療期間

この疾患は遺伝子変異が原因でホルモン合成に障害があるため、一度確定診断がつくと一生涯にわたってケアが必要になります。

成長期におけるコルチゾールや鉱質コルチコイドの補充はもちろん、成人後もストレス時や手術時にホルモン量を増やすなどの調整が大切です。

小児期から成人期までの流れ

乳幼児期は日々の成長が著しく、ホルモン需要が変動しやすいため、主治医によるきめ細かい用量調整が求められ、思春期に入ると体のホルモンバランスが大きく変動するため、その時期も観察が大事です。

成人に達した後でも、生活環境の変化や妊娠・出産を検討する段階でホルモンバランスが大きく揺れ動く可能性があります。

ホルモン補充の一時的中断はあるか

21-水酸化酵素の遺伝的欠損は根本的に治癒しないため、定期的なホルモン補充をやめてしまうと再び症状が悪化する恐れがあります。

病状が安定している期間に、医師の判断で用量を減らすことはあっても、補充自体を完全に中断することは原則として推奨されません。

ストレス時や感染症罹患時の対応

普段は安定していても、高熱や手術など強いストレスが体にかかる状況では、一時的にコルチゾール製剤の用量を増やして乗り切る必要があります。

これは、副腎が正常に働いていればコルチゾールを増産してストレスに対処できるところ、21-水酸化酵素欠損症では十分に対応できないからです。

生涯管理の考え方

人生のどの時期でも症状の再燃や合併症のリスクを避けるため、専門医との連携が大切で、定期受診により血液検査や骨の状態、内分泌機能をチェックしながら、必要に応じて治療計画を修正していくのが望ましいです。

21-水酸化酵素欠損症薬の副作用や治療のデメリットについて

長期的にステロイド製剤を使用すると、副作用のリスクや治療に伴う負担が発生します。

コルチゾール製剤や鉱質コルチコイドの過剰投与、あるいは誤ったタイミングでの服用が続くと、高血圧や血糖値の上昇、骨粗鬆症などを引き起こす懸念があり、また、子どもにとっては成長や体格に影響が出る場合もあります。

コルチゾール製剤の主な副作用

コルチゾール製剤を必要量以上に長期間服用すると、クッシング症候群に似た症状を呈することがあり、体重増加、顔のむくみ、糖尿病の悪化などが挙げられます。

用量管理と定期的なフォローアップが不可欠です。

鉱質コルチコイドの過剰投与

塩喪失型に欠かせない鉱質コルチコイドも、多量に服用すると高血圧やむくみ、低カリウム血症を誘発する可能性があるので、定期的に血液検査で電解質をモニタリングし、体調に合わせて調整することが欠かせません。

自己判断で増減させるとリスクが高いため、専門医と相談した上で用量を守ってください。

外科的修正手術のリスク

男性化した女児の外性器を修正する手術には、出血や感染といった一般的な手術リスクに加え、将来的な感覚や心理的影響を伴う可能性があります。

医療技術の進歩によって手術の安全性は高まっているものの、正しい時期や方法を考慮するために十分なカウンセリングが重要です。

保険適用と治療費

検査費用の目安

血液ホルモン検査は保険診療下で行われる場合、数千円から1万円程度の自己負担になることが一般的ですが、検査項目数や医療機関によって幅があります。

ACTH負荷試験は検査前後の採血回数や投薬があるため、合計で1万円から2万円程度の自己負担です。

治療薬の費用

コルチゾール製剤や鉱質コルチコイド製剤は一般的に長期使用となり、薬剤費は継続的に発生し、処方量や使用頻度によっても変動しますが、保険適用下では月々の薬剤費が数千円程度の負担になるケースが多いです。

病型や重症度によっては投与量が増える可能性があるため、その分費用も上乗せになります。

手術費用の可能性

女児の外性器修正手術を受ける場合は、手術費用や入院費用が加算され、保険診療の範囲内では数万円から十数万円程度の自己負担となります。複数回にわたる外科的修正が必要な場合は、その都度費用を見積もることが必要です。

以上

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