052-228-1280
WEB予約
アトピー性皮膚炎に悩む患者さんにとって、毎日の耐え難いかゆみや乾燥、皮膚の炎症、赤みなどの症状は大きなストレスとなります。
これまでにさまざまな治療法が提案されてきましたが、今回紹介するリンヴォック（成分名ウパダシチニブ）は、その中でも大きく期待されている薬です。
この記事ではリンヴォック（ウパダシチニブ）にどんな特徴や効果があるのかなど、詳しく解説していきます。
この記事の執筆者
小林 智子（こばやし ともこ）
日本皮膚科学会認定皮膚科専門医・医学博士
こばとも皮膚科院長
2010年に日本医科大学卒業後、名古屋大学医学部皮膚科入局。同大学大学院博士課程修了後、アメリカノースウェスタン大学にて、ポストマスターフェローとして臨床研究に従事。帰国後、同志社大学生命医科学部アンチエイジングリサーチセンターにて、糖化と肌について研究を行う。専門は一般皮膚科、アレルギー、抗加齢、美容皮膚科。雑誌を中心にメディアにも多数出演。著書に『皮膚科医が実践している 極上肌のつくり方』(彩図社)など。
こばとも皮膚科関連医療機関
リンヴォック（ウパダシチニブ）の成分について
リンヴォックの有効成分は「ウパダシチニブ」で、この成分を含む薬を一般的にJAK(ヤヌスキナーゼ)阻害薬といいます。ヤヌスキナーゼは、免疫反応や炎症反応に関与するシグナル伝達を担っている酵素です。
ウパダシチニブは、このヤヌスキナーゼの活動を抑制することにより、免疫応答や炎症反応をコントロールします1)。
他にアトピー性皮膚炎の治療薬として使用されるJAK阻害薬にはオルミエント（成分名バリシチニブ）やサイバインコ（成分名：アブロシチニブ）があります。
リンヴォックはもともと関節リウマチに対する承認を2020年に取得していましたが、2021年8月にアトピー性皮膚炎に対しても保険適用に。
ウパダシチニブの作用機序
アトピー性皮膚炎は複雑な病態によって引き起こされますが、炎症性サイトカイン（IL-4, IL-13, IL-22, IL-31,など）が関与することで知られています2)。
ウパダシチニブはJAK/STATシグナル伝達経路をブロックすることでシグナル伝達を阻害してサイトカイン産生を抑える働きが1)。
JAKサブタイプは４つあり、それぞれ重複している部分がありますが、ウパダシチニブは特にJAK1に選択的に作用する薬です3)。
参考文献
1) James DC, et al. Discovery and development of Janus kinase (JAK) inhibitors for inflammatory diseases. J Med Chem. 2014;57(12):5023-38.
2) Stephan Nobbe, et al. IL-31 expression by inflammatory cells is preferentially elevated in atopic dermatitis. Acta Derm Venereol. 2012;92(1):24-8.
3) Sandra Ferreira, et al. Selective JAK1 Inhibitors for the Treatment of Atopic Dermatitis: Focus on Upadacitinib and Abrocitinib. Am J Clin Dermatol. 2020; 21(6):783-798.
リンヴォック（ウパダシチニブ）の使用方法と効果
リンヴォック（ウパダシチニブ）は正しい服用方法で使用することで、効果を最大限に引き出すことができます。
- 服用方法：成人の場合1日1回服用する薬です。通常15mgの内服が推奨されていますが、患者さんの状態によっては1日に30mgまで使用可能です。
食事との相互作用が少ないため、食事のタイミングに合わせずに服用することができます4)。ゆっくり溶け出す薬なので、すりつぶして粉砕しないでください。
- 服用の継続：持続的に一定の期間服用することで、効果を最大限に発揮します（血中濃度としては4日後に定常状態に）。指示された期間中は毎日欠かさず服用し、指定された量を守りましょう。
- 保存方法：薬の品質を維持するためには、高温多湿を避け、直射日光から遠ざけて、子供の手の届かない場所に保存してください。
リンヴォックの臨床試験と結果
リンヴォックは、これまで多くの臨床試験が行われています。
ウパダシチニブとプラセボ（偽薬）を比較した第3相臨床試験では、使用開始から1週の時点で効果の差が認められました（EASI-75(%)達成率やaVIGA-AD response(%)達成）。
4週の時点で大きく改善を認め、その改善が16週時点まで継続していたという報告があります5)。
参考文献
4) AbbVie コーポレートサイト リンヴォック製品特性（アトピー性皮膚炎）
5) Emma GY, et al. Once-daily upadacitinib versus placebo in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (Measure Up 1 and Measure Up 2): results from two replicate double-blind, randomised controlled phase 3 trials. Lancet. 2021;397(10290):2151-2168.
適応対象となる患者さん
リンヴォック（ウパダシチニブ）はアトピー性皮膚炎の治療に用いられるJAK阻害薬であるものの、すべてのアトピー性皮膚炎の患者さんが適応ではありません。
ここでは、リンヴォックを使用することが推奨される患者さんについてご説明します。
- アトピー性皮膚炎の診断がされている：12歳以上であり、アトピー性皮膚炎の診療ガイドラインに沿って、アトピー性皮膚炎であると専門医より診断されている6)。小児の場合は、体重が30kgを超えていること。
- 炎症を抑える外用薬を使用しても効果が得られていない：アトピー治療のガイドラインに基づき、症状の程度に合わせて推奨されるステロイドやタクロリムスなどの外用薬を半年以上行っても十分な効果が得られていない。
- 炎症を抑える外用薬を使用できない：アレルギーや副作用の影響で抗炎症外用薬を使うことが難しい。
- 中等症から重症であること：IGAスコア（重症度評価）が3以上、EASIスコア（範囲や重症度の評価）が16以上、又は顔面の広範囲に強い炎症を伴う皮疹を有する、体表面積に対して、湿疹の範囲が10%以上である7)。
上記の条件を持つアトピー性皮膚炎の患者さんに、リンヴォックの使用を検討していただけます。最終的には専門医の判断に基づいて投与が可能か決定されますが、当てはまると思われた方はご相談ください。
ただし、リンヴォックはオルミエントやサイバインコなどの他JAK阻害薬と同様、生物学的製剤であるデュピクセントやアドトラーザより、投与について注意点があり、必ずしもご希望に添えない場合があります。
参考文献
6) 添付文書 医療用医薬品：リンヴォック 7.用法及び用量に関連する注意
7) 厚生労働省 最適使用推進ガイドライン ウパダシチニブ水和物 5.投与対象となる患者
お子さま、ご高齢の方への使用
リンヴォック（ウパダシチニブ）は、他のJAK阻害薬と同様にお子さまやご高齢の方への使用に関して注意が必要です。
お子さまへの使用に関する注意点
小児を対象とした臨床試験は今のところ実施されておらず、小児に対してリンヴォックの効果や副作用は不明です。
そのため適応としては、12歳以上で、体重が30kg以上あることを確認してから投与することになります。
ただし、30kg以上であっても、現時点で40kg未満の小児を対象とした臨床試験は行われていないため、体重30～40kgの間にある小児に対しては慎重な投与が必要です。
18歳未満も含まれる臨床試験では、副作用としてヘルペス感染症の再燃や、クレアチンキナーゼ（CPK）の血中濃度上昇などが報告されています8)。
小児の場合、発育途中にあるため薬剤が成長や発育に影響することも考えられ、定期的な診察に加え、何か異常を感じた場合は使用を中断し専門医に指示をあおいでください。
ご高齢の方への使用に関する注意点
高齢を理由に使用を制限されることはありませんが、使用に関して注意が必要になることはあります。
| ポイント | 詳細 |
|---|---|
| 内臓機能の低下 | 内臓機能は若い方に比べて低下していることが多く、副作用の発現が増えることが予想され、重度の肝機能障害の方は使用できない9) |
| 感染のリスク | 高齢者では重篤な感染症の発生率が高い10)ので、使用は十分に観察したうえでの慎重な投与が必要 |
| 併存疾患の有無 | 脂質異常症を持つ方は、LDLコレステロールなどの脂質検査値が異常を呈することがあるので、定期的に血液検査を行い、悪性腫瘍が報告されているため、既往がある方は注意が必要（因果関係は不明） |
- ご高齢の方の場合、他の持病や服用している薬（CYP3Aを阻害したり誘導する薬剤）との併用による相互作用を考慮し、リンヴォックを始める前に必ず医師に相談。
- 定期的な健康診断や血液検査を受けることで、使用時の安全性を高めることができる。
参考文献
8) Kristian R, et al. Safety and efficacy of upadacitinib in combination with topical corticosteroids in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD Up): results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2021 ;397(10290):2169-2181
9) 添付文書 医療用医薬品：リンヴォック 2.禁忌（次の患者には投与しないこと）
10) Thyssen JP, et al. Upadacitinib for moderate-to-severe atopic dermatitis: Stratified analysis from three randomized phase 3 trials by key baseline characteristics. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023;37(9):1871-1880.
リンヴォック（ウパダシチニブ）の治療期間
リンヴォックを安全にかつ効果的に使用するためには、適切な使用期間について理解を深めることが必須です。
どれくらいの期間で効果を認めるか、これまでの臨床研究のデータに基づいて説明していきましょう。
アトピー性皮膚炎の治療ゴール
最初に考えていただきたいのは、アトピー性皮膚炎の治療ゴールについてです。
患者さんの中には、完全に症状がない状態が続くことが治療のゴールだと考えている人も多いでしょう。
ただし、アトピー性皮膚炎の発症にはさまざまな要因が複雑に関係しているため、なかなかその状態になるのは難しい疾患です。
アトピー性皮膚炎の診療ガイドラインでは、治療ゴールは「症状がないか、あっても軽微で、日常生活に支障がなく、薬物療法もあまり必要としない状態に到達し、それを維持すること」とされています11)。
投与期間や効果発現の時期
臨床試験では、使用をはじめてから1週間から効果の発現が期待でき、4週の時点でEASI75/100（重症度の指標であるEASIスコアが75%減少）を達成した患者さんは約70%程度と報告されています12)。
アトピー性皮膚炎の治療ゴールである「症状がないか、あっても軽微」というのは、ここでいう「EASI90/100（EASIスコアが90%以上減少）」。
あるいは、「かゆみNRSスコア0/1（1週間にほとんど、または全くかゆみがないを感じない）」がその目安です。
同じ臨床試験で、EASI90/100（治療ゴール）を達成したのは4週時点で40%強、8週時点で60%と報告されており、この数字はデュピクセントに比べて優れている数字になっています12)。
また、NRSスコアについては、投与16週の時点でリンヴォック15mgとステロイド外用薬の併用群では33％が、リンヴォック30mgとステロイド外用併用群では43％とプラセボ群の7％に対して有意に高い改善効果を示しました13)。
リンヴォックの投与量
患者さんの症状の重症度によって投与量は変わってきますが、基本的にはまず1日15mgを1回服用。
これまでの報告では、30mgの場合15mgよりも効果発現までの期間が短かったり、より効果が高い傾向が認められています。
投与しはじめて症状の反応や副作用の有無などを確認しながら、状態に応じて１日30mgまで増量することも可能です14)。
増量した場合は副作用が増えることが危惧されますので、十分気をつけながら使用してください。
投与期間や投与量は、医師の指示を遵守することで、治療の効果を最大限に引き出すことができます。疑問や不安がある場合は主治医にご相談ください。
参考文献
11) 日本皮膚科学会 アトピー性皮膚炎診療ガイドライン2021
12) Andrew B, et al. Efficacy and Safety of Upadacitinib vs Dupilumab in Adults With Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol. 2021;157(9):1047-1055.
13) AbbVie 社内資料 ステロイド外用剤若しくはタクロリムス外用剤等で効果不十分、又は全身療法歴を有する中等症から重症の青少年及び成人アトピー性皮膚炎患者を対象とした第Ⅲ相ステロイド外用剤併用試験
14) 添付文書 医療用医薬品：リンヴォック 6. 用法及び用量
リンヴォック（ウパダシチニブ）の副作用やデメリット・使用上の注意点
リンヴォック（ウパダシチニブ）を使用する際の、注意すべき副作用やデメリット、使用上の注意点について詳しく説明していきます。
リンヴォックの主な副作用
リンヴォックはアトピー性皮膚炎の治療に非常に効果的な薬ですが、その反面多彩な副作用発現のリスクがあります。
- 重篤な感染症: 結核の既往がある場合、活動性結核を発症することがあります。肺炎や日和見感染症を引き起こすこともあるので、呼吸器感染予防のためワクチン（インフルエンザや肺炎球菌など）接種を行ってください。
免疫応答に影響を及ぼす薬なので15)、他にも、帯状疱疹（ヘルペスウイルス）の再活性化に関連する可能性が指摘されています16)。 - 消化管穿孔:IL-6シグナルを阻害する機序があり、IL-6阻害薬には消化管穿孔のリスク上昇が認められています17)。
作用機序的には消化管穿孔のリスクは上がりますが、日本人を対象とした第三相臨床試験では消化管穿孔の報告はありません。急な腹痛や嘔気・嘔吐など消化管症状が見られた場合は医療機関を受診してください。 - 肝機能障害：使用中に肝機能障害が生じることもあるため、定期的に採血検査でトランスアミナーゼの値をチェックしてください。国内外の第３相診療試験では15mg投与群で7.7例/100人年の発現率が報告されています。
- 血球減少：白血球（好中球やリンパ球）減少やヘモグロビン減少が報告されています18)。投与中は定期的に血液検査でチェックして、基準値より下回る場合は一旦使用を中断して検査値が改善するかどうか確認が必要です。
- 悪性腫瘍：因果関係ははっきりしませんが、悪性リンパ腫や固形がん等（乳癌、膵癌、直腸癌など）の悪性腫瘍の発生が報告されています。頻度は高くありませんが、十分にリスクを理解して使用することが必要です。
- 心血管系事象: 関節リウマチやアトピー性皮膚炎などの免疫に異常がある炎症性疾患患者は、慢性的な炎症状態によって心筋梗塞や脳梗塞の心血管系事象のリスクの上昇が知られています19)。
投与開始後2～4週で総コレステロールやLDL, HDLコレステロール値の上昇を認めることも。脂質上昇が心血管系に影響を及ぼすかは明らかになっていないものの、十分注意する必要があります。 - 横紋筋融解症、ミオパチー：投与中にクレアチンホスホキナーゼ（CPK）が上昇することがあります。通常投与後４週間で認め、それ以降は変動せず安定することが多いです。
他のヤヌスキナーゼ阻害薬でも起こり得ますが、ヤヌスキナーゼ阻害薬によるCPK増加は筋障害とは関係のないことが報告されています20)。 - 腎機能障害：使用中に血中クレアチニンの増加＝腎機能障害が生じることがあります。むくみであったり、倦怠感や食欲不振、皮膚のかゆみがでた場合は主治医にご相談ください。
上記以外にも、いくつかの副作用が報告されています。リンヴォック使用中に体の異変を感じたら、すぐに主治医へ報告・相談してください。
使用上の注意点
- 投与前の確認事項として、結核スクリーニング検査（問診、胸部Xp/CT、IGRAなど）、B型肝炎スクリーニング検査（HBs抗原、HBｃ抗体、HBｓ抗体、HBV DNA定量など）。
- 妊婦または、妊娠の可能性がある方へは投与できない（動物試験で催奇形性が報告）。妊娠可能な女性へは、本剤投与終了後最低でも1月経周期は適切な避妊を行う。
- 授乳については、乳汁中への薬剤移行が報告されているため、授乳中の本薬剤投与は避ける。
- 投与中は3～6ヶ月に一回は採血検査で肝機能や腎機能、血球の数などをチェックし、異常があればより高頻度で検査。
- 併用に注意する薬剤があるので（後述）お薬手帳を持参し、薬の飲み合わせに問題がないか、主治医と確認。
参考文献
執筆の根拠にした論文等
15) Paqui GT, et al. JAK selectivity and the implications for clinical inhibition of pharmacodynamic cytokine signalling by filgotinib, upadacitinib, tofacitinib and baricitinib. Ann Rheum Dis. 2021;80(7):865-875. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-219012.
16) Kevin LW, et al. Herpes Zoster and Tofacitinib: Clinical Outcomes and the Risk of Concomitant Therapy. Arthritis Rheumatol. 2017;69(10):1960-1968.
17) Fenglong X, et al. Brief Report: Risk of Gastrointestinal Perforation Among Rheumatoid Arthritis Patients Receiving Tofacitinib, Tocilizumab, or Other Biologic Treatments. Arthritis Rheumatol. 2016;68(11):2612-2617.
18) Emma GY, et al. Upadacitinib in adults with moderate to severe atopic dermatitis: 16-week results from a randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(3):877-884.
19) Thomas Z, et al. Cardiovascular risk in rheumatoid arthritis: assessment, management and next steps. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2016;8(3):86-101.
20) Peter N, et al. Points to consider for the treatment of immune-mediated inflammatory diseases with Janus kinase inhibitors: a consensus statement. Ann Rheum Dis. 2021;80(1):71-87.
リンヴォック（ウパダシチニブ）の効果がなかった場合の対応
リンヴォックは非常に効果の高い薬ですが、思ったような効果が得られなかったり、薬との相性が悪く副作用が強くでてしまう患者さんは治療法の変更などを検討する必要があります。
外用薬の変更・追加
まずは以下のような外用薬の追加・変更について検討します。基本的にリンヴォック使用時は、ステロイド外用薬などの併用が推奨されています。
ステロイド外用薬は強さによってランク分けされており、悪化時は強さを上げるなどで対応することに。
ステロイド外用薬は長期の使用によって副作用のリスクが高まるため、他の免疫抑制外用薬を使用しますが、プロトピックなどの免疫抑制外用薬は併用の安全性について検証がされていないため、推奨されていません。
アトピー性皮膚炎で使用される外用薬
| 名称 | 特徴・効果 | 併用可否 |
|---|---|---|
| ステロイド外用薬 | 強力な抗炎症効果21) | 併用可 |
| タクロリムス軟膏（プロトピック） | 炎症抑制効果22) | 推奨はされていない |
| デルゴチニブ軟膏（コレクチム） | JAK阻害薬 | 推奨はされていない |
| ジファミラスト軟膏（モイゼルト） | PDE4阻害薬 | 推奨はされていない |
他の薬に切り替える
リンヴォックで効果を認めなかった場合や副作用を認めた場合は、デュピルマブ（デュピクセント）に変更することがあります。
デュピルマブは比較的新しい治療薬で生物学的製剤の一つです。この薬は体内でのインターロイキン4/13のシグナル伝達を阻害することでサイトカイン産生を抑制。中等症以上の方に使用します。
代替治療薬の選定基準
アトピー性皮膚炎の症状の程度や患者さんの生活習慣、併存症などに応じて、適した治療薬を選定することが大切です。
治療薬選定のための要点
- 併存症やアレルギー、過敏症の有無について確認。
- 現在の症状の重症度及び、今までに使用した薬剤への治療効果の評価。
- 生活スタイルや日常生活でのストレスレベルの評価。
- 変更予定薬の忍容性の確認。
参考文献
21) Aisleen D, et al. Topical agents for the treatment of atopic dermatitis. Expert Rev Clin Immunol. 2019;15(4):369-382.
22) Lawrence FE, et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 2. Management and treatment of atopic dermatitis with topical therapies. J Am Acad Dermatol. 2014;71(1):116-32.
他の治療薬との併用禁忌について
JAK阻害薬リンヴォック（ウパダシチニブ）は、併用に注意が必要な薬があります。以下の内容を十分ご理解のうえ、治療を進めてください。
併用禁忌、もしくは注意が必要となる薬
| 薬の種類 | 併用時の注意点 |
|---|---|
| 免疫抑制剤 | 免疫抑制作用が強く出ることにより、感染症のリスクが上がる23) |
| CYP3A阻害薬 | リンヴォックの血中濃度が上昇するおそれ24) |
| CYP3A誘導薬 | リンヴォックの血中濃度が低下するおそれ24) |
併用禁忌もしくは注意が必要となる薬の詳細
- 免疫抑制薬: リンヴォックは、免疫応答を抑制することでアトピー性皮膚炎の症状を和らげます。
そのため、免疫抑制作用を持つ他の薬剤と併用する場合は、免疫が過度に抑制され感染症のリスクが上がるので同時に使用できません。
＊デュピルマブなどの生物学的製剤や、他のヤヌスキナーゼ阻害薬、外用でないタクロリムスやシクロスポリン製剤など。 - CYP3A阻害薬: イトラコナゾール、クラリスロマイシン、グレープフルーツなどCYP3Aを阻害する薬剤は、リンヴォックの血中濃度を上げる可能性があるため、併用する際には副作用が出ないか確認しながら使用します。
- CYP3A誘導薬: リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン、セイヨウオトギリソウなどは、リンヴォックの血中濃度を低下させることもあるため、リンヴォックの効果が出ているか注意しながら使用してください。
参考文献
23) Matthew M, et al. Understanding the immune landscape in atopic dermatitis: The era of biologics and emerging therapeutic approaches. Exp Dermatol. 2019;28(7):756-768.
24) Mohamed-Eslam FM, et al. Assessment of effect of CYP3A inhibition, CYP induction, OATP1B inhibition, and high-fat meal on pharmacokinetics of the JAK1 inhibitor upadacitinib. Br J Clin Pharmacol. 2017;83(10):2242-2248.
保険適用について
リンヴォックは、JAK阻害薬の一つであり、アトピー性皮膚炎治療薬の中では比較的高額な薬剤に分類されます。
日本での価格（保険適応前）は、7.5mg錠で2594.6円、15mg錠で5089.2円、30mg錠で7351.8円25)。
基本的な使用量は1日当たり15mgですが、患者さんの状態によっては30mg/日まで増やすことも可能です。
以下の表は1ヶ月(4週間として28日)当たりの概算となりますのでご参照ください（15mg/日は15mg錠を1錠、30mg/日の場合は30mg錠を1錠内服した場合で算出）。
| 自己負担額 | 15mg | 30mg |
|---|---|---|
| 1割 | 14,250円 | 20,585円 |
| 2割 | 28,500円 | 41,170円 |
| 3割 | 42,749円 | 61,755円 |
上記はお薬代のみになります。これに加えて、窓口では初診料や再診料などがかかります。自治体や年齢によっては医療費助成が受けられることもあります。詳しくはお問い合わせください。
参考文献
25) 添付文書情報 医療用医薬品：リンヴォック 3.組成・性状