レッシュ・ナイハン症候群

レッシュ・ナイハン症候群とは代謝異常の一種であり、主に体内のプリン代謝を担う酵素機能の遺伝的な欠損が原因になる疾患です。

男児に多く、幼少期から重度の神経症状や高尿酸血症に起因する合併症、自傷行動などが見られます。

日常生活の中で奇異な運動障害や精神的な落ち着きのなさを示し、さらに痛風のような症状を起こすなど、身体面と精神面の両方で大きな負担がかかる可能性があります。

レッシュ・ナイハン症候群の病型

レッシュ・ナイハン症候群には、欠損した酵素活性の程度や症状の強さによって多様な臨床像が見られます。

プリン代謝に深く関わる酵素が機能を失うことで高尿酸血症や神経学的症状が起き、自傷行動を含む精神運動面での問題が重なりやすいです。

典型型と亜型

レッシュ・ナイハン症候群は古くから、典型型と呼ばれる重度の症例と、やや症状の軽い亜型があります。

典型型では幼少期から自傷行為（唇や指を噛むなど）が顕著に現れ、腎臓や関節への影響も強く現れる場合がありますが、亜型では自傷の程度が比較的軽かったり、運動障害がやや緩やかです。

分類	症状の重さ	特徴
典型型	重度の運動障害や自傷行為	高頻度で痛風や腎障害を合併する可能性
亜型	軽度～中等度の神経症状	自傷行為が少ないか、ほとんど見られない場合あり

ただし、亜型であっても高尿酸血症自体は顕著なことが多いため、痛風症状や結石への注意が必要です。

乳児期発症と発見の遅れ

多くの場合、生後数か月ごろから筋緊張の異常や発達の遅れが見え始め、自力での運動能力に問題が生じることがあります。

笑顔や追視といった発達段階の確認で異常が捉えられるものの、その時点でレッシュ・ナイハン症候群だと結びつけることは容易ではありません。尿酸値の上昇や腎臓への影響が大きくなる前に、神経学的検査などを適切に必要があります。

遺伝子変異の種類

レッシュ・ナイハン症候群はX連鎖劣性遺伝パターンに従い、男性の発症率が非常に高いです。

HPRT1遺伝子の変異が主体ですが、変異の種類によって酵素活性がゼロに近い場合と、一部だけ活性が残存する場合などがあるため、病型による症状の違いに関連している可能性が指摘されています。

レッシュ・ナイハン症候群の症状

レッシュ・ナイハン症候群は、運動機能障害や精神行動面の異常、高尿酸血症に起因する症状など、多彩な臨床像を示すます。

自傷行為

レッシュ・ナイハン症候群の中でも特に顕著であるのが、自身の口唇や指先を噛むなどの自傷行為で、痛みがあっても止められない衝動的な行動として現れ、周囲の制止が必要になることが多いです。

本人も意図して行っているわけではなく、疾患由来の神経メカニズムと結びついていると考えられ、行動面での治療や環境調整が必要になります。

自傷行為への対応における主な課題

課題	具体的な内容
身体的な怪我の防止	口唇や指先の保護、柔らかいマウスガードなどの利用
心理的ストレスへの配慮	家族や本人が感じる不安や罪悪感へのサポート
社会生活への影響	学校や施設での集団生活での安全対策

運動障害と神経症状

レッシュ・ナイハン症候群の患者は、運動機能の制御に関わる障害を呈しやすく、ジストニア（意図しない筋収縮）や不随意運動、四肢のこわばりなどが見られ、車椅子を必要とするケースもあります。

発語や書字などの細かい動作も困難になる場合があり、リハビリテーションを継続的に行うことが重要です。

高尿酸血症に伴う合併症

酵素の欠損によりプリン代謝が破綻すると、尿酸が著しく増加し、痛風発作や腎結石を起こす可能性があり、幼児期には気づかれにくいこともありますが、2～3歳以降になると、関節の腫れや痛みが目立ち始めます。

加えて、腎機能への影響（結石による腎障害など）も懸念されるため、定期的な尿検査や血液検査でモニタリングが欠かせません。

高尿酸血症による主な症状

• 関節の強い痛みや腫れ（痛風様関節炎）
• 血尿や腰背部痛（腎結石の可能性）
• 腎機能低下（慢性腎臓病へ進行するリスク）
• トフィ（痛風結節）の形成

知的発達への影響

レッシュ・ナイハン症候群の患者の中には、知的能力にある程度の制限がみられる場合もありますが、個人差が大きく、知的発達が重度に遅れる例もあれば、軽度の学習障害程度で日常生活に大きな支障を来さない例もあります。

大切なのは患者さん一人ひとりの認知機能や得意・不得意を把握し、教育プログラムや支援を計画することです。

原因

レッシュ・ナイハン症候群はHPRT1遺伝子の変異を起因とし、X染色体上にあるこの遺伝子の機能が障害されることでヒポキサンチン・グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HPRT）という酵素活性が失われます。

酵素の欠損によってプリン代謝がうまく行われず、尿酸の産生過剰や神経系への影響が生じます。

HPRT酵素欠損

HPRTはプリンヌクレオチドの再利用経路に必要な酵素であり、ヒポキサンチンやグアニンなどを再利用してヌクレオチド合成を行う機能を持ちます。

欠損が生じると、これらを再利用できずに代謝経路のバランスが崩壊し、尿酸が過剰に生成され、尿酸の蓄積は痛風などの症状を起こす要因となり、さらに未解明のメカニズムで神経系にも異常をもたらします。

HPRT酵素の働きと欠損時の影響

役割	欠損時に起こる現象
ヒポキサンチンやグアニンの再利用	尿酸過剰生成 痛風や腎結石のリスク増加
プリンヌクレオチドの合成を効率化する	代謝異常による神経症状 自傷行動など
代謝エネルギー消費のバランス維持	不明な経路を介して運動障害が進行

酵素欠損の程度が高いほど症状が重くなり、まったく活性がない場合は典型的レッシュ・ナイハン症候群として発症する可能性が高いです。

X連鎖劣性遺伝

レッシュ・ナイハン症候群はX染色体に存在するHPRT1遺伝子の変異が原因となるため、男性に圧倒的に発症者が多いことが特徴です。

女性はXX染色体を持ち、片方のX染色体が正常であればもう片方の変異を補えるため、保因者としての立場になり、家族内で同様の症状がある場合は遺伝カウンセリングを検討します。

環境要因と他の遺伝子との相互作用

レッシュ・ナイハン症候群の主たる原因はHPRT1遺伝子変異ですが、その症状の強度や神経症状の現れ方には環境要因や他の遺伝子変異の影響も無視できません。

個人の免疫力や栄養状態、成長過程での脳の可塑性などが神経症状を左右する場合も考えられますが、確固たるメカニズムが解明されているわけではなく、さらなる研究が望まれます。

家族への影響

X連鎖劣性遺伝であることから、母親が保因者であるケースが多く見受けられます。保因者の女性は症状が顕在化しにくいものの、稀に軽度の高尿酸血症や運動障害を示す場合もあるため、家族内での検査やカウンセリングがとても重要です。

レッシュ・ナイハン症候群の検査・チェック方法

レッシュ・ナイハン症候群は症状が複雑であり、診断のためには複数の手法を組み合わせて総合的に評価する必要があります。

血液検査と尿検査

レッシュ・ナイハン症候群を疑う際に最初に行われることが多いのが、血中尿酸値および尿中尿酸の評価です。通常、幼児期から高尿酸血症が顕著に現れるため、この指標が異常値を示す場合は、さらに詳細な代謝検査へ進みます。

痛風や腎結石の症状が確認された場合も同様に、尿酸値測定が早期診断に導く鍵です。

血液・尿検査で確認される項目

項目	目的
血清尿酸値	高尿酸血症の有無をチェック
尿中尿酸排泄量	尿路結石のリスクや体内代謝バランスを評価
血中クレアチニンなど	腎機能の評価
電解質バランス	全身状態やその他の代謝異常を把握

痛風や関節炎が見られる子どもは珍しいため、こうした結果が示唆された場合はレッシュ・ナイハン症候群などの先天性代謝異常を念頭に置くことが必要です。

HPRT酵素活性測定

レッシュ・ナイハン症候群はHPRT酵素が機能しないか、著しく活性が低下しているのが特徴で、赤血球や繊維芽細胞を用いてこの酵素活性を測定すると、より明確な診断材料となります。

酵素活性測定の意義

• レッシュ・ナイハン症候群と他疾患の鑑別
• 亜型と典型型の予測に応用
• 治療計画を練るための補助的情報

酵素活性が全くない場合は典型的なレッシュ・ナイハン症候群を強く疑うことができ、残存活性が若干でもあれば亜型として経過がやや軽くなる場合も想定できます。

遺伝子解析

HPRT1遺伝子の変異を直接確認するために、遺伝子解析が行われることがあり、家族内発症や保因者診断などにも活用され、出産前や出生直後に検査を受ける選択がなされる場合もあります。

検査には専門の遺伝カウンセリングが必要となることが多く、検査結果による心理的影響を考慮しながら慎重に進める態勢が大切です。

神経学的検査

レッシュ・ナイハン症候群は運動障害や自傷行為など神経症状が多彩であるため、脳波やMRI検査による中枢神経系の評価も重要になります。

ただし、レッシュ・ナイハン症候群特有の脳病変が単純に画像で確認できるわけではなく、神経経路の機能異常が主体であることが多いので、運動機能テストや精神発達評価なども含め、複合的に状態を把握することが大切です。

神経学的検査が果たす役割

• 運動障害やジストニアの重症度評価
• 他の神経変性疾患との鑑別
• 発達段階に応じたリハビリプラン立案
• 中枢神経系への合併症リスク推定

結果を踏まえて、運動療法や作業療法などリハビリテーション計画を早期に開始することで、患者の日常生活動作をできるだけ維持・向上させる道が開ける可能性があります。

治療方法と治療薬について

レッシュ・ナイハン症候群の治療は、主に高尿酸血症のコントロールと神経症状、自傷行為に対する対策を軸として行われます。

現在のところ、HPRT酵素の活性を直接回復させる根本的な治療は確立されていませんが、合併症を予防し患者の生活の質を維持するための治療は複数あります。

尿酸降下薬による痛風予防

高尿酸血症による合併症として、痛風や腎結石のリスクが高いため、アロプリノールなどの尿酸降下薬が広く使用されます。

アロプリノールはキサンチンオキシダーゼを阻害し、尿酸産生を抑える効果を示し、痛風発作や結石形成を予防する目的で使用されることが多いです。

ただし、十分な効果が得られない場合や副作用が懸念される場合には、フェブキソスタットなど他の薬剤に変更することがあります。

尿酸降下薬の主な例と特徴

薬剤名	特徴
アロプリノール	キサンチンオキシダーゼを阻害し尿酸産生を減らす
フェブキソスタット	アロプリノール不耐症の場合にも使用される
ベンズブロマロン	尿酸排泄を促進するタイプ

薬剤を使うことで痛風発作などのリスクを低減できる一方、腎機能や肝機能への影響をモニタリングしながら用量調整が行われます。

神経症状や行動面への対応

レッシュ・ナイハン症候群では、ジストニアや不随意運動などの神経症状や、自傷行為が顕著になるケースがあり、軽減するためにさまざまな薬剤が併用されます。

筋弛緩薬や抗けいれん薬、あるいは中枢神経に作用する薬剤を使い、症状が悪化しないように調整することを目指しす。ただし、精神・行動面の治療に関しては薬物療法だけでなく、作業療法や心理療法の組み合わせが大切です。

神経症状緩和に用いられる主な薬剤

• バクロフェンやジアゼパムなどの筋弛緩薬
• 抗けいれん薬（カルバマゼピンやバルプロ酸など）
• ドーパミン受容体拮抗薬（必要に応じて）

薬の効果を判定するには一定期間の観察が必要となり、副作用として眠気や脱力感が生じる場合もあるため、定期的なフォローが重要です。

リハビリテーションと自傷行為対策

自傷行為を抑制する直接的な薬剤はなく、環境調整や身体的サポート、行動療法を通じた対応が基本です。

唇や指を守るためのマウスガードや手袋などを活用しつつ、行動分析の専門家が介入して自傷の引き金やパターンを探り、緩和策を練ります。並行して、理学療法や作業療法によって日常生活動作を改善する取り組みも行われることが多いです。

リハビリテーションの主な目的

• 筋緊張の調整と運動機能の維持
• 可能な範囲での自立動作の確保
• コミュニケーション手段の拡大
• 心理的ストレスの軽減と生活の質向上

レッシュ・ナイハン症候群の治療期間

レッシュ・ナイハン症候群は慢性的な経過をたどる疾患であり、代謝の問題と神経症状の両方に対応しなければならないため、治療は長期間にわたって継続されます。

乳幼児期から児童期の管理

レッシュ・ナイハン症候群は早期に診断されるケースが多い一方で、確定診断までに時間がかかる場合もあります。

乳幼児期には、痛風様症状や腎障害のリスクも考えながら尿酸降下薬を導入し、神経症状が悪化しないよう経過を観察することが中心です。

運動発達への影響や自傷行為の開始時期を見極めることが大切で、リハビリや作業療法を取り入れることが重要になります。

乳児期から児童期にかけての主な治療内容

時期	主な対応事項
乳児期	高尿酸血症の検査と薬剤導入 神経発達の評価
1歳～3歳頃	運動機能の遅れや自傷行為への初期対応 リハビリ開始
4歳～学齢期	教育機関との連携 自己管理の始まりを支援

思春期から成人期への移行

思春期になると体格の変化やホルモンバランスの影響もあって、痛風発作や腎結石のリスクが増す場合があります。

同時に自傷行為や神経症状が落ち着くこともあれば、逆に新たな問題（精神的ストレスや対人関係の問題）が現れるケースもあり、個人差が大きい時期です。

成人期へ移行する段階では、社会生活や就労に向けての計画も視野に入れながら、医療面と生活面の両面で支援が必要となります。

思春期から成人期における留意点

• 痛風や腎臓病など身体合併症の検査継続
• 精神面でのサポート（カウンセリングや心理ケア）
• 自立した日常生活のための福祉サービス活用
• 継続的なリハビリや作業療法で運動機能を維持

成人期には、周囲からの理解と環境整備がより重要となり、治療内容も多角的に変化していくことが多いです。

レッシュ・ナイハン症候群薬の副作用や治療のデメリットについて

レッシュ・ナイハン症候群の治療は、尿酸降下薬や神経症状緩和薬など複数の薬剤が使われる可能性があるため、それぞれに伴う副作用やデメリットを理解し、対処を行うことが大事です。

尿酸降下薬（アロプリノールなど）の副作用

アロプリノールは、高尿酸血症の治療に広く用いられる薬ですが、皮膚炎や発疹、肝機能異常などを起こす可能性があります。

まれに重篤な皮膚障害であるスティーヴンス・ジョンソン症候群などの報告もあり、長期的な服用中には定期的な血液検査や肝機能評価を行うことが大切です。

他の薬剤（例：フェブキソスタットやベンズブロマロン）を使用する場合も、同様に副作用リスクを念頭に置いておく必要があります。

尿酸降下薬の主な副作用

薬剤名	主な副作用
アロプリノール	皮膚炎 発疹 肝機能異常
フェブキソスタット	肝機能異常 軽度の消化器症状など
ベンズブロマロン	肝機能障害が生じるリスク 腎機能低下への注意

神経症状向け薬物の影響

筋弛緩薬や抗けいれん薬などは、神経症状の軽減に有効な一方で、過度の眠気や筋力低下、意欲低下などを生じる可能性があり、日常生活動作やリハビリへの参加意欲に影響を与えるため、投薬開始後は注意深く観察することが必要です。

神経症状緩和薬による注意点

• 眠気や集中力低下で事故リスクが高まる
• 長期使用による耐性や依存の可能性
• 精神面のモチベーション低下につながる場合がある
• 別の抗てんかん薬や抗精神病薬と併用する際の相互作用

副作用の出現や悪化を感じた場合には、主治医と密に連絡を取りながら投薬スケジュールや種類を見直します。

レッシュ・ナイハン症候群の保険適用と治療費

外来診療と薬剤費

高尿酸血症に対処するための尿酸降下薬は保険適用内で処方されるため、アロプリノールなどの一般的な薬剤であれば、1か月あたり数千円程度の自己負担です。

項目	保険適用後の自己負担目安
尿酸降下薬(1か月分)	数百円～数千円程度
神経症状緩和薬	薬剤により数百円～数千円程度
リハビリ・作業療法	1回あたり数百円～1千円程度

上記はあくまで目安であり、処方内容や通院頻度により変動する点を考慮してください。

リハビリテーションと療養指導

長期にわたるリハビリや療養指導についても保険が適用され、外来での理学療法や作業療法、言語療法などを含めて、1回数百円から数千円程度の負担です。

治療効果を高めるためには継続受診が重要となり、トータルの自己負担は月単位で考慮すると数千円から1万円程度になる例もあります。

遺伝子検査費用

レッシュ・ナイハン症候群の確定診断を目的とする遺伝子検査は、通常の保険診療の範囲ではなく、一部の場合において公的支援が受けられることがあるものの、検査内容によっては数万円～10万円程度の自己負担が発生することもあります。

検査項目	費用目安
血液・尿中の尿酸値測定	保険適用後 数百円～数千円程度
HPRT酵素活性測定	数千円～数万円(施設や検査方法による)
遺伝子解析(HPRT1の変異)	数万円～10万円程度(保険適用外の場合あり)

以上

参考文献

Mizuno T, Segawa M, Kurumada T, Maruyama H, Onisawa J. Clinical and therapeutic aspects of the Lesch-Nyhan syndrome in Japanese children. Neuropaediatrie. 1970 Aug;2(01):38-52.

OGURA H, TANI K, KANNO H, MORISAKI T, ITO M, KUBONISHI S, MIYAZAKI K, TAKEUCHI T, FUJII H, MIWA S. Molecular analysis of Lesch-Nyhan syndrome found in Japan. The Tohoku Journal of Experimental Medicine. 1988;155(1):1-9.

Fujimori S, Kamatani N, Nishida Y, Ogasawara N, Akaoka I. Hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase deficiency: nucleotide substitution causing Lesch-Nyhan syndrome identified for the first time among Japanese. Human genetics. 1990 Apr;84:483-6.

Yamada Y, Goto H, Tamura S, Ogasawara N. Molecular genetic study of a Japanese family with Lesch-Nyhan syndrome: a point mutation at the consensus region of RNA splicing (HPRTKeio). Japanese journal of human genetics. 1993 Dec;38(4):413-9.

Mizuno T. Long-term follow-up of ten patients with Lesch-Nyhan syndrome. Neuropediatrics. 1986 Aug;17(03):158-61.

Momosaki K, Kido J, Matsumoto S, Taniguchi A, Akiyama T, Sawada T, Ozasa S, Nakamura K. The Effect of S-Adenosylmethionine Treatment on Neurobehavioral Phenotypes in Lesch-Nyhan Disease: A Case Report. Case Reports in Neurology. 2020 Sep 19;11(3):256-64.

Nyhan WL, O’Neill JP, Jinnah HA, Harris JC. The Lesch-Nyhan syndrome. Annual Review of Medicine. 1973 Feb;24(1):41-60.

Bell S, Kolobova I, Crapper L, Ernst C. Lesch-Nyhan syndrome: models, theories, and therapies. Molecular syndromology. 2016 Nov 22;7(6):302-11.

Torres RJ, Puig JG. Hypoxanthine-guanine phosophoribosyltransferase (HPRT) deficiency: Lesch-Nyhan syndrome. Orphanet journal of rare diseases. 2007 Dec;2:1-0.

Lloyd KG, Hornykiewicz O, Davidson L, Shannak K, Farley I, Goldstein M, Shibuya M, Kelley WN, Fox IH. Biochemical evidence of dysfunction of brain neurotransmitters in the Lesch-Nyhan syndrome. New England Journal of Medicine. 1981 Nov 5;305(19):1106-11.